1. LỊCH SỬ KHÁNG SINH

– Năm 1929, Fleming công bố một hoạt chất do nấm Penicillinum notatum tiết ra có khả năng tiêu diệt vi khuẩn tụ cầu, đó là penicilline.

– Nhiều KS khác lần lượt được tìm ra từ nấm và xạ khuẩn.

– Về sau với sự phát triển của công nghệ hóa dược, các gốc KS chiết từ vi sinh vật được gắn thêm một số nhóm chức hóa học tạo nên những KS mới, một số KS được tổng hợp hoàn toàn bằng con đường hóa học.

– Đến nay đã tìm ra hơn 2000 chất có hoạt tính KS nhưng chỉ khoảng 100 KS được sử dụng trong lâm sàng. Để tránh nhầm lẫn với những chất sát khuẩn và khử trùng, KS được định nghĩa như sau:

2. ĐỊNH NGHĨA KHÁNG SINH

Kháng sinh là chất được chiết xuất từ vi sinh vật hoặc được tổng hợp hóa học, với liều rất nhỏ có tác dụng ức chế hoặc giết chết vi sinh vật, có thể dùng tại chỗ hoặc toàn thân, ít độc hoặc không độc cho cơ thể.

Contents

3. PHÂN LOẠI VÀ PHỔ TÁC DỤNG CỦA KHÁNG SINH

Có nhiều cách phân loại, hai cách phân loại hay được dùng hơn cả là:

3.1. Phân loại theo phổ tác dụng của kháng sinh

Cách này chỉ phù hợp với một số KS nhất định và mang tính ước lệ.

Được sử dụng theo kinh nghiệm trong định hướng ban đầu khi chưa có kết quả xét nghiệm KS đồ, bao gồm:

– KS tác dụng lên các vi khuẩn Gram dương: penicillin, erythromycin.

– KS tác dụng lên các vi khuẩn Gram (-): chloramphenicol, gentamycin.

– KS phổ rộng: các cyclin, cephalosporin II, III quinolon, imipenem…

– KS phổ hẹp chuyên biệt:

+ Với các cầu khuẩn Gram dương: oxacillin, cephalosporin I, vancomycin.

+ KS chống lao: rifampicin, isoniazid, streptomycin…

+ KS kháng nấm: nystatin, griseofulvin, ketoconazol, fluconazol…

3.2. Phân loại theo nhóm cấu trúc hóa học

Khoa học nhất vì nó cho phép lựa chọn KS cùng nhóm thay thế hoặc phối hợp KS hợp lý tránh tác dụng tương kỵ. Gồm 8 nhóm chính như sau :

3.2.1. Nhóm b-lactamin

Độc tính thấp và phổ tác dụng rộng, gồm hai phân nhóm:

3.2.1.1. Phân nhóm penicillin

– Benzyl penicillin: penicillin G, chủ yếu tác dụng với các vi khuẩn Gram dương.

– Penicillin V: tác dụng như penicillin G nhưng yếu hơn, dùng đường uống vì không bị phá hủy bởi dịch vị.

– Penicillin A : ampicillin, amoxycillin…. tác dụng diệt khuẩn lên các vi khuẩn Gr(+) và một số vi khuẩn Gr(-).

– Penicillin M (tổng hợp): methicillin, oxacillin,… phổ hẹp tác dụng lên các tụ cầu, kể cả các tụ cầu kháng penicillin G và V.

– Monobactam: aztreonam, diệt khuẩn mạnh lên các vi khuẩn Gr-

– Carbapenem: Imipenem tác dụng lên nhiều loại VK, đặc biệt là VK Gr-

– Chất ức chế enzyme b-lactamase: Clavulanic acid, sulbactam, khi kết hợp với các KS của nhóm b-lactamin thì chúng làm tăng hiệu lực của các KS này (ampicillin/sulbactam; amoxicillin/clavulanic…).

3.2.1.2. Phân nhóm cephalosporin

– Thế hệ 1 : cephalothin, cephalexin… Tác dụng diệt khuẩn với các vi khuẩn Gram dương và một số ít vi khuẩn Gram âm.

– Thế hệ 2 : cefuroxim, cefoxitin…. Tác dụng cân bằng lên cả hai nhóm vi khuẩn Gram dương và Gram âm.

– Thế hệ 3 : cefotaxime, ceftriaxone, ceftazidime… Phổ rộng với nhiều loại vi khuẩn Gram dương và Gram âm, hiệu lực tốt hơn với các vi khuẩn Gram âm.

– Thế hệ 4: cefepim, cefpirom, phổ tác dụng giống như thế hệ 3 nhưng thời gian xuyên thấm qua vách tế bào nhanh hơn. Hiện nay có quan điểm xếp hai KS này cùng thế hệ 3.

Lưu ý: nhóm b-lactamin do phổ rộng nên dùng liều cao kéo dài dễ bị loạn khuẩn ở ruột. Đặc biệt penicillin G và V có tỷ lệ gây dị ứng cao hơn các KS khác.

3.2.2. Nhóm aminoside

KS ban đầu là streptomycin, kanamycin, neomycin. Thế hệ mới hơn là gentamycin, amikacin, netilmycin. Cả hai thế hệ có tác dụng diệt khuẩn mạnh lên nhiều loại vi khuẩn Gram âm và một số vi khuẩn Gram dương.

Lưu ý : dùng liều cao và kéo dài (quá 10 ngày) dễ gây tổn thương tiền đình, thần kinh thính giác và thận. Vì vậy chống chỉ định ở phụ nữ có thai và hạn chế dùng cho trẻ dưới 7 tuổi.

3.2.3. Nhóm phenicol

Chloramphenicol và thiamphenicol

Tác dụng ức chế lên các vi khuẩn Gram âm.

Lưu ý dùng liều cao, dài ngày gây suy tủy và thiếu máu không hồi phục. Không dùng cho trẻ dưới 3 tuổi, phụ nữ có thai, cho con bú và những người thiếu máu, suy gan.

3.2.4. Nhóm lincosamid

Lincomycin, clindamycin.

Tác dụng chủ yếu lên các vi khuẩn Gram + và một số vi khuẩn kỵ khí. Dùng kéo dài có thể gây viêm đại tràng chảy máu có màng giả (do C. difficille tăng sinh với số lượng lớn tiết ra độc tố ruột).

3.2.5. Nhóm macrolide

– Cổ điển : Erythromycin, Oleandomycin

Chỉ tác dụng lên các vi khuẩn gram dương, hiệu quả ức chế.

– Mới : Roxithromycin, Clarithromycin, Azithromycin…

Tác dụng lên nhiều loại VK Gr- và Gr+, đặc biệt tốt với các VK ký sinh nội bào (Mycoplasma, Chlamydia, Rickettsia).

3.2.6. Nhóm cyclin

– Cổ điển : Tetracyclin.

– Mới : Doxyxyclin, Minocycline

ức chế lên nhiều loại vi khuẩn khác nhau kể cả các VK ký sinh nội bào.

Lưu ý : dễ gây tổn thương gan, màng xương và men răng nên chống chỉ định dùng cho trẻ dưới 9 tuổi (có tài liệu khuyên không dùng cho trẻ dưới 12 tuổi).

3.2.7. Nhóm kháng sinh chống nấm

KS đầu tiên tìm ra là nystatin (không ngấm qua niêm mạc ruột) sau đó là griseofulvin. Các KS mới là ketoconazole, fluconazole, miconazol… phổ rộng, hấp thu tốt dùng được cả tại chỗ và toàn thân. Không dùng khi có thai, thời kỳ cho con bú.

3.2.8. Các nhóm khác

3.2.8.1. Các quinolon

– Thế hệ I: nalidixic acid, pipemidic acid, nitrofurantoin… tác dụng hạn chế ở một số vi khuẩn đường tiết niệu, tiêu hoá, độc tính cao, hiện nay ít dùng.

– Thế hệ II: ciprofloxacin, pefloxacin, norfloxacin, ofloxacin… có hiệu lực diệt khuẩn mạnh, phổ tác dụng rộng lên nhiều loại vi khuẩn, có cả dạng tiêm và uống.

Lưu ý : Các quinolon chống chỉ định dùng cho người dưới 16 tuổi, phụ nữ có thai, cho con bú vì chúng gây thoái hóa các sụn đầu chi và gân cơ.

3.2.8.2. Các nitro-imidazol

Metronidazol, tinidazol, ….tác dụng lên các vi khuẩn kỵ khí và các đơn bào.

Lưu ý : tương kỵ với rượu và các chất chứa alcol. Chống chỉ định 3 tháng đầu thai kỳ, phụ nữ cho con bú (dễ gây tổn thương hệ thần kinh).

3.2.8.3. Các sulfamid

Có tác dụng kìm khuẩn, không dùng đơn độc

Trimethoprim – sulfamethoxazol (Bactrim, Co-Trimoxazol hay Biseptol).

Lưu ý : Nhóm này dễ tích luỹ ở ống thận nên không dùng cho trẻ dưới 6 tháng, phụ nữ có thai và cho con bú.

3.2.8.4. Các glycopeptide

Vancomycin, pristinamycin có hiệu lực diệt khuẩn mạnh lên các cầu khuẩn Gram dương. Vancomycin được coi là KS dự trữ để điều trị tụ cầu kháng thuốc, chỉ dùng điều trị nội trú.

4. CƠ CHẾ TÁC DỤNG CỦA KHÁNG SINH

4.1. Ức chế tổng hợp vách tế bào

Vách tế bào của vi khuẩn (đặc biệt là các vi khuẩn Gram dương) được cấu tạo bởi các phức hợp peptidoglycan, phức hợp này được trùng hợp bởi các enzyme transpeptidases. Các KS nhóm b – lactamin gắn chọn lọc vào các transpeptidase này làm cho vách tế bào của vi khuẩn bị tan rã khiến vi khuẩn bị tiêu diệt.

4.2. Ức chế chức năng màng bào tương

KS gắn lên màng bào tương, làm thay đổi tính thấm chọn lọc khiến một số chất cần thiết cho vi khuẩn (nucleotid, pyrimidin, purin…) lọt ra ngoài, làm tổn hại và chết vi khuẩn. Các KS nhóm polymycin, aminosid.

4.3. Ức chế tổng hợp protein

4.3.1. Phong bế mạch polypeptid

Nhóm phenicol, macrolid có khả năng gắn vào phần 50S của ribosom vi khuẩn, phong bế enzyme transferase (enzyme chuyển acid amin từ ARN vận chuyển) làm quá trình tổng hợp protein của vi khuẩn bị ngừng.

4.3.2. Tạo protein bất thường, vô dụng

Tetracyclin và aminoside có khả năng gắn vào phần 30S của ribosom vi khuẩn, gây nên đọc sai mã của ARN – thông tin khiến protein được tạo ra bất thường, vô dụng đối với đời sống của vi khuẩn.

4.4. Tác động trực tiếp vào acid nhân

Các quinolon ức chế enzyme ADN-gyrase khiến ADN sợi kép của vi khuẩn không thể duỗi xoắn, quá trình tổng hợp ADN của vi khuẩn bị ngừng hoàn toàn.

4.5. Cạnh tranh đối kháng

Đây là kiểu tác dụng của các sunfonamit. Acid folic giữ vai trò cần thiết trong quá trình tổng hợp acid nucleic. Để tổng hợp ra acid folic, một số vi khuẩn phải sử dụng acid paraaminobenzoic (PAB) có trong môi trường. Sunfonamit có cấu trúc hóa học tương tự PAB nên đã cạnh tranh thay thế PAB, dẫn đến ngừng tổng hợp acid nucleic của vi khuẩn.

5. VI KHUẨN KHÁNG THUỐC KHÁNG SINH

5.1. Diễn biến của sự kháng thuốc

– Những kháng sinh nào sử dụng càng nhiều thì càng nhanh bị kháng.

– Tốc độ kháng thuốc của VK có xu hướng nhanh dần với những KS mới được đưa ra sử dụng.

– Xuất hiện các vi khuẩn kháng nhiều loại KS đồng thời (Salmonella, tụ cầu, vi khuẩn đường ruột….).

5.2. Phân loại kháng thuốc

5.2.1. Đề kháng giả

Là hiện tượng vi khuẩn vẫn nhạy cảm với KS trong phòng thí nghiệm (khi làm KSĐ) nhưng điều trị không đáp ứng. Xảy ra trong các trường hợp:

Hệ thống miễn dịch suy giảm: nhiễm virus HIV, sởi, dùng corticoid kéo dài..

Do vật cản (KS không tới vi khuẩn): đặt sonde dẫn lưu lâu, catheter, ứ trệ tuần hoàn, vi khuẩn nằm trong tổ chức xơ dầy (kén).

Do dùng KS không đúng đường, không đúng liều, dùng sai qui cách (nghiền KS viên để bôi rắc ngoài da hay bóc vỏ viên nang để lấy bột KS uống hoặc bôi).

5.2.2. Đề kháng thật

5.2.2.1. Kháng thuốc tự nhiên

Vi khuẩn lao, E. coli và trực khuẩn mủ xanh không chịu tác dụng của penicillin G. Vi khuẩn không có vách (Mycoplasma) không chịu tác dụng của KS tác động lên vách tế bào (beta-lactamin).

Do đặc điểm cấu trúc di truyền của vi khuẩn, mang tính bền vững. Trong thực hành cần ghi nhớ tránh dùng KS bị kháng tự nhiên.

5.2.2.2. Kháng thuốc thu được

Là sự kháng thuốc của những vi khuẩn vốn nằm trong phổ tác dụng của một KS nào đó nay đã trở nên kháng lại (trực khuẩn thương hàn kháng lại chloramphenicol).

– Nguyên nhân:

+ Đột biến gen: ngẫu nhiên, tần xuất thấp (10^-10 đến 10^-8).

+ Nhận gen kháng thuốc từ VK khác khi tiếp xúc gần nhau, cách này hay gặp nhất (tần xuất tới 10^-2), dẫn đến kháng lại nhiều KS đồng thời do nhiều gen kháng thuốc có thể truyền đồng thời qua hình thức tiếp hợp (conjugation) hoặc tải nạp (transduction).

+ Chọn lọc tự nhiên: các vi khuẩn nhạy cảm bị tiêu diệt, các vi khuẩn kháng thuốc được giữ lại một cách chọn lọc và phát triển.

5.3. Cơ chế của sự kháng thuốc kháng sinh

5.3.1. Tạo ra enzyme làm biến đổi hoặc phá hủy phân tử kháng sinh

Một số vi khuẩn sản xuất ra enzyme b-lactamase làm mở vòng b-lactam dẫn đến mất hiệu lực của các KS nhóm b-lactamin.

5.3.2. Làm giảm tính thấm của màng nguyên tương

Trường hợp VK kháng lại các KS nhóm cyclin, hoặc làm thay đổi hệ thống vận chuyển qua màng (kháng các aminoside), KS không thấm vào trong tế bào vi khuẩn .

5.3.3. Làm thay đổi vị trí tác động của kháng sinh

Vi khuẩn thay đổi cấu trúc protein P12 ở phần 30S của ribosom làm streptomycin bị vô hiệu hóa; hoặc thay đổi một nucleotid ở phần 50S vị trí bám của erythromycin làm KS này mất tác dụng.

5.3.4. Vi khuẩn thay đổi đường chuyển hóa

Vi khuẩn kháng sulfonamid không nhận PAB từ môi trường hoặc tạo ra các isoenzyme bỏ qua tác dụng của kháng sinh.

5.3.5. Vi khuẩn tăng tổng hợp enzyme chuyển hóa

Vi khuẩn tăng tổng hợp transferases để bù cho lượng enzyme này bị KS ức chế. Đây chỉ là phản ứng ban đầu của vi khuẩn, sau đó những chủng nào kháng thật sự sẽ chuyển sang hình thức khác như kể trên.

5.4. Vi khuẩn phụ thuộc kháng sinh

Vi khuẩn không những kháng mà còn cần đến KS như một yếu tố kích thích phát triển. Hiện tượng này gọi là vi khuẩn phụ thuộc kháng sinh.

Hiện tượng này có thể tạo ra trong phòng thí nghiệm bằng phương pháp ghép gen, tạo ra một chủng vi khuẩn phụ thuộc một loại KS nhất định dùng trong nghiên cứu. Tuy nhiên mặt trái của nó lại dẫn đến một chủng vi khuẩn nguy hiểm có thể bị lợi dụng làm vũ khí sinh học.

6. BIỆN PHÁP HẠN CHẾ KHÁNG THUỐC Ở VI KHUẨN

6.1. Chỉ dùng KS điều trị khi chắc chắn nhiễm khuẩn, không dùng bao vây.

6.2. Chọn KS theo KS đồ trong mọi trường hợp có thể, ưu tiên KS phổ hẹp, đặc hiệu.

6.3. Dùng KS đúng quy định về liều lượng, thời gian và phối hợp KS hợp lý.

6.4. Tuân thủ các biện pháp khử khuẩn và vô khuẩn, tránh làm lan truyền vi khuẩn đề kháng.

6.5. Giới thiệu cho mọi người biết về mặt lợi và hại của kháng sinh.

6.6. Liên tục giám sát sự kháng thuốc của vi khuẩn bằng kỹ thuật KSĐ.

6.7. Nghiên cứu tìm ra thuốc KS mới.

Tài liệu tham khảo:

Vi sinh y học, Học viện quân y, 2011
Vi sinh y học, NXB Y học, 2008
3- Prescott; Harley, and Klein’s; Microbiology, 8th edition by Mc Graw Hill, Higher Education, 2013.

MỘT SỐ VẤN ĐỀ CẬP NHẬT TRONG PHỐI HỢP KHÁNG SINH

(Giới thiệu thêm khi còn thời gian hoặc giờ phụ đạo hoặc cho học viên mượn photo)

1. Tương tác khi phối hợp hai kháng sinh

Hai KS khi dùng phối hợp đồng thời có thể xảy ra một trong ba kiểu tương tác sau:

1.1. Tác dụng đối kháng

Tác dụng phối hợp của 2 loại thuốc kém hơn tác dụng khi dùng từng thứ thuốc riêng biệt, độc tính có thể tăng lên. Trong lâm sàng cần tránh phối hợp kiểu này. Trong y văn đã có nhiều thông báo về tác dụng đối kháng khi sử dụng hai KS đồng thời. Lepper và Dawling (1951) sử dụng hai phác đồ để điều trị viêm màng não vi khuẩn:

– Phác đồ phối hợp penicillin + tetracyclin

– Phác đồ penicillin đơn thuần

Kết quả là nhóm dùng phác đồ phối hợp tử vong 80%, nhóm dùng phác đồ đơn độc, tử vong 21%.

Sau đó Mathies và cộng sự (1967) cũng sử dụng hai phác đồ điều trị viêm màng não vi khuẩn:

– Ampicillin đơn độc

– Ampicillin + chloramphenicol

Kết quả: nhóm dùng phác đồ phối hợp tử vong 11%, nhóm dùng phác đồ đơn độc tử vong 4%.

1.2. Tác dụng cộng

Tác dụng phối hợp của 2 loại thuốc bằng tổng tác dụng riêng lẻ của từng loại thuốc khi dùng đơn độc (bao gồm cả tác dụng chính và tác dụng phụ). Cách này cũng ít dùng trong lâm sàng.

1.3. Tác dụng hiệp đồng

Tác dụng phối hợp của hai loại thuốc hiệu quả hơn hẳn tác dụng của từng KS riêng lẻ cộng lại. Đây là kiểu được lựa chọn sử dụng trong lâm sàng.

2. Chỉ định phối hợp kháng sinh

– Nhiễm trùng phức tạp nhiều loại vi khuẩn, tình trạng nặng.

– Nhiễm trùng ở bệnh nhân suy giảm miễn dịch.

– Trường hợp vi khuẩn dễ có nguy cơ kháng thuốc hoặc sử dụng dài ngày (vi khuẩn lao, H. pylori,…).

3. Nguyên tắc phối hợp kháng sinh cho tác dụng hiệp đồng

– Không phối hợp hai KS cùng phân nhóm, cùng đích tác động.

– Không phối hợp KS có cơ chế diệt khuẩn (beta-lactamin, aminoside) với KS ức chế chuyển hoá (cyclin, phenicol).

4. Một số công thức phối hợp kháng sinh có tác dụng hiệp đồng đã biết

– b-lactamin + aminoside

– b-lactamin + chất ức chế b-lactamase : ticarcillin + clavulanic acid, augmentin (amoxicillin + clavulanic acid), unasyn (ampicillin + sulbactam)